Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития. Агенезия гонад

Агенезия гонад - отсутствие дифференцировки гонад в раннем онтогенезе. В этих случаях независимо от кариотипа формирование половой системы происходит без всякого участия гонад. Согласно законам эмбриогенеза, у таких больных персистируют мюллеровы каналы, формируясь в рудиментарные трубы, матку, влагалище. Наружные гениталии имеют инфантильное женское строение. Вторичные половые признаки не развиваются.

7.5.2.3.1.1. "Чистая" агенезия гонад

"Чистой" агенезии гонад соответствует кариотип 46 XY или 46 XX. Гонады отсутствуют, в месте обычного расположения яичников имеются лишь соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии - женские (матки, маточные трубы, влагалище) и наружные - женские, допубертатного строения. Вторичные половые признаки самостоятельно не развиваются, т. е. не происходит феминизация организма под влиянием эстрогенов. В пубертатном периоде развития при отсутствии лечения формируется высокорослость с евнухоидными пропорциями тела. "ГИ ниже 1,85. Лобковое оволосение отсутствует или имеются на лобке единичные остевые волоски. Менструации самостоятельно не появляются.

При рождении ребенка сомнений в принадлежности его к женскому полу не возникает, ребенок регистрируется и воспитывается как девочка. Половая аутоидентификация женская. В пубертатном периоде большинство больных тяжело переживают отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. Либидо, как правило, направлено на мужской пол, но подавляется сознанием своей неполноценности.

Лечение зависит от особенностей больной. Обычно его начинают с назначения эстрогенов, имитируя постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (прерывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных менструаций, с переходом на таковую в дальнейшем.

1. Непрерывная заместительная терапия: синэстрол по 1 таблетке (0,001 г) в день ежедневно в течение 6 мес; микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день постоянно, одновременно с внутримышечными инъекциями 12,5% раствора оксипрогестерона капроната по 1 мл каждые 10 дней в течение 3-6 мес.

2. Циклическая (прерывистая) заместительная терапия: микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день с 1-го по 15-е число каждого месяца или с 5-го но 20-й день цикла, прегнин по 1 таблетке (0,01 мг) 3 раза в день сублингвально с 21-го по 26-й день цикла.

Заместительная терапия женскими половыми гормонами, проводимая с пубертатного возраста в течение всего периода зрелости, приводит к развитию женских вторичных половых признаков и регулярным менструациям. Наружные и внутренние половые органы достигают нормальных размеров, создается возможность нормальной половой жизни. Многие пациентки выходят замуж. Чувство ущербности у этих больных может сохраняться в связи с бесплодием и чертами евнухоидности.

7.5.2.3.1.2. Агенезия гонад при синдроме Тернера

Агенезия гонад при синдроме Тернера - генетически обусловленная форма первичного агонадизма. Частота этих нарушений развития среди новорожденных составляет в среднем 0,03%.

Этиология и патогенез. При генетическом обследовании обнаруживаются гоносомная моносомия 45 X (отсутствие одной из половых хромосом) или варианты со структурными дефектами Х-хромосомы (делеция короткого плеча, кольцевая Х-хромосома и др.), а также хромосомный мозаицизм 45 Х/46 XX, 45 Х/46 XY и др.

У большинства больных половой хроматин отсутствует.

Отсутствие или структурные дефекты половой хромосомы приводят к нарушению формирования половых желез, выраженной эстрогенной недостаточности, половому недоразвитию, первичной аменорее и бесплодию.

Клиническая картина . Заболевание нередко диагностируется при рождении ребенка на основании характерных врожденных соматических отклонений от нормы (крыловидные кожные складки на короткой шее, укорочение фаланг IV и V пальцев рук и ног, "лицо сфинкса", лимфатический отек стон и др.) Однако сомнений в принадлежности ребенка к женскому полу не возникает (строение наружных гениталий женское). В пубертатный период вторичные половые признаки не развиваются, менструации не появляются. Молочные железы у большинства больных также не формируются, соски с малым околососковым кружком, бледные, втянутые, широко расставлены, низко расположены. У части больных отмечается развитие молочных желез вследствие образования жировой ткани. Оволосение лобка у большинства больных чаще бывает скудным, подмышечное оволосение, как правило, отсутствует. Матка и половые железы недоразвиты. Частыми признаками являются геродермия и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. В то же время у части больных имеются признаки маскулинизации в виде гипертрофии клитора, что часто сочетается с вирильным оволосением тела Больные низкорослы, величина ТИ выше 2,0.

Лечение к прогноз. Терапия на первом этапе заключается в стимуляции роста больного анаболическими стероидами (инъекции масляного раствора ретаболила - по 1 г 1 раз в 3-4 нед, внутрь - неробол по 1-2 таблетки в день курсами по 20-30 дней с такими нее перерывами). Однако в результате длительного лечения анаболическими препаратами может произойти вирилизация или гипертрофия клитора. В этих случаях препараты следует отменить. Главный вид терапии - эстрогенизация (с 14-16 лет непрерывно до появления первого кровотечения, далее - циклическая терапия, имитирующая нормальный менструальный цикл - см. в предыдущем разделе). Лечение приводит к феминизации больных, развитию вторичных женских половых признаков, улучшению трофики половых путей, что позволяет им вести нормальную половую жизнь. Лечение следует проводить в течение всего детородного периода. Абсолютное большинство больных остаются бесплодными

В отличие от "чистой" агенезии гонад при синдроме Тернера чувство неполноценности у больных возникает значительно реже, несмотря на более выраженные внешние черты патологии. Эти больные общительны, нередко кокетливы В результате терапевтического эффекта от проводимого лечения (развитие вторичных женских половых признаков, появление менструаций) у них обнаруживается стремление к созданию семьи (в большинстве случаев выходят замуж). Внебрачные связи редки. Инстинкт материнства, однако, почти не выражен, мало кто из пациенток изъявляет желание усыновить ребенка.

7.5.2.3.1.3. Внутриутробный анорхизм

Анорхия (анорхизм) аномалия развития, заключающаяся во врожденном отсутствии яичек Встречается редко Предполагается, что гибель эмбриональных яичек происходит около 20-й недели внутриутробной жизни, когда уретра уже сформировалась по мужскому типу, но не происходит нормального развития полового члена Причина этой патологии неизвестна.

Клиническая картина Если яички погибают позднее 20-й недели эмбриональной жизни плода, то они успевают оказать влияние на морфогенез полового тракта мюллеровы каналы атрофируются и женские внутренние гениталии не развиваются, происходит полная маскулинизация наружных гениталий (закрытие половой щели, формирование пениальной уретры) Однако в связи с ранней гибелью яичек размеры полового члена соответствуют внутриутробным нет кавернозных тел или они слабо развиты, головка полового члена и мошонка недоразвиты, иногда мошонка отсутствует ("гладкая промежность") Развитие вторичных половых признаков в пубертатном периоде не происходит, половой член часто не больше женского гипертрофированного клитора, формируются евнухоидные пропорции тела, что нередко сопровождается нарушением жирового обмена При обследовании не удается обнаружить яички ни в брюшной полости, ни по ходу паховых каналов Созревание скелета значительно отстает от возрастной нормы Половой хроматин отрицательный, кариотип 46 XY Экскреция с мочой 17 КС значительно снижена, уровень гонадотррпинов (ЛГ и ФСГ) в плазме высокий, а тестостерона - низкий Либидо резко снижено, в зрелом возрасте у больных нет попыток к половой близости, эрекции, как правило, отсутствуют, поллюций нет. Половая ориентация чаще по мужскому типу, но бывает крайне неустойчива. Дифференциальная диагностика должна проводиться от двустороннего крипторхизма, синдрома дисгенезии яичек, врожденного адреногенитальиого синдрома.

Лечение зависит от клинической картины, реакции больного на введение андрогенов и психосексуальной ориентации. При очень малых размерах полового члена, исключающих возможность полозой жизни в качестве мужчины, оправданы избрание женского гражданского пола с феминизирующей реконструкцией гениталий и проведение постоянной заместительной терапии эстрогенами с 13-14 до 45 лет. Достигается феминизация внешности, развитие молочных желез, возможность половой жизни (сексуальная реабилитация). При относительно развитом половом члене и адекватном ответе на андрогенотерапию рекомендуются сохранение мужского пола и проведение заместительной терапии андрогенами с пубертатного возраста. Обычно вводится внутримышечно сустанон-250 по 1 мл 1 раз в месяц (до 45-50 лет). Можно вводить андрогены более короткого действия (тестэнат 10 %, тестостерона пропиоиат 5 % и др.). В результате лечения андрогенами у больных пробуждается половое влечение, увеличивается половой член, возникают адекватные эрекции, происходит оволосение лобка и подмышечных впадин. Они могут вступать в брак, проводить нормальный половой акт. Иногда при попытках сохранения мужского пола наблюдается недостаточная эффективность терапии андрогенами вследствие сниженной чувствительности тканей и органов-мишеней к этим препаратам.

› Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Дисгенезия гонад (ДГ) - врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45 ХУ), мозаицизм (ХО/ХХ, XO/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения.

Считается, что при ДГ в хромосомах могут повреждаться гены или локусы по группам, ответственным за половое развитие (J), за нормальное развитие костно-мышечной, сердечно-сосудистой, мочевой и других систем (А), а также за рост (S). В зависимости от сочетания повреждений этих структур возникают разные формы болезни: половой инфантилизм без аномалий развития при высоком росте, карликовость с половым инфантилизмом и аномалиями развития, инфантилизм при малом росте и отсутствии аномалий развития органов и систем и др.

Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. В отдельных случаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. Такое разнообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь соединительной тканью, с последующим формированием нейтрального женского фенотипа из-за отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированности мужского типа. Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, можно считать наследственной.

Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и более) отсутствует. При этом может иметь место правильный мужской набор хромосом (XY). При положительном половом хроматине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.

При ДГ отсутствует должная реакция яичников на гонадотропины, что сопровождается высоким их уровнем, в большей степени ФСГ, а также резкой гипоэстрогенией.

«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выраженным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. Впервые описана в 195 5 г. Swyer. Больные имеют женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсутствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов.

Кариотип у больных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина. Возможен кариотип 4б XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина. Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимущественно за счет ФСГ (в 8- 15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4-5 раз).

Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нормы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом половых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников - продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенеративными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормональноактивные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (кариотип 4 5 XY, отрицательный половой хроматин).

Они характеризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низкорасположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых.

В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского-Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, ХО/ХХХ, ХО/ХХ и др. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10-20 раз выше нормы), ЛГ (в 3-4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17-КС (пики повышение - снижение).

Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады.

«Смешанная» форма дисгенезии гонад - одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. Выделена в нозологическую форму nTSohval в 1905 г.Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора. При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами.

Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой - недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза»).

Больные со «смешанной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского-Тернера. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты.

Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с функциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием женских и мужских половых стероидных гормонов на уровне нижней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.

В диагностике дисгенезии гонад важное значение имеют общеклинические данные, результаты осмотра и дополнительных методов исследования: УЗИ, определение полового хроматина и кариотипа, лапароскопия и лапаротомия с биопсией гонад, гормональные исследования с проведением функциональных гормональных проб.

Лечение дисгенезии гонад.

Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых органов. Основной целью лечения является предотвращение психосексуальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности правильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половойжизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при проведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и современной проявляющейся тенденцией к транссексуализму .

При синдроме Шерешевского-Тернера , когда диагноз устанавливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по устранению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выполняется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей является стимулирование роста при его задержке, что следует проводить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50- 100 мг, тиреокомб"по 50- 100 мг, трийодтиронин по 20-25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метилан-дростенатюн по 0,1 мг/кг в сутки, неробалил по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц,ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применяются курсами по 4-5 месяцев с 2-3-месячными перерывами.

Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2-10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и факторы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение проводится до 13-15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуществляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.

Своевременное решение вопроса о сроках гонаджтомии является весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского- Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого вопроса осуществляется совместно с урологами и генетиками.

Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13- 15 лет) назначаются эстрогенные препараты курсами по 20-21 дню с б-7-дневными перерывами, продолжительностью от б месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостенению эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 1 б- 17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вторичных половых признаков.

Однако половые стероидные гормоны могут назначаться и с 11 - 12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследования оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на циклическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назначаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.).

Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, электроанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.

При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, прегнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствуетустранению психопатологических состояний, улучшению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии.

В процессе гормональной терапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, цитология и др.). Осложнения при заместительной гормональной терапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместительная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.

Прогноз при дисгенезии гонад в аспекте восстановления специфических женских функций неоднозначен. Таких больных следует относить в группу абсолютного риска по бесплодию. Если в отдельных случаях при чистой форме ДГ и возможно достижение даже овуляторных процессов, то терапия по поводу бесплодия вряд ли должна проводиться, поскольку вероятность рождения здоровых детей у таких больных весьма низкая. В случае возникновения у них беременности должно проводиться тщательное медикогенетическое обследование.

Дисгенезия гонад - неполное развитие половых желез, т.е. недоразвитие яичек или яичников.

Дисгенезия гонад относится к генетически обусловленным формам задержки полового развития (ЗПР) человека.

1. Типичная дисгенезия гонад (синдром Шерешевского-Тернера, Морганьи-Тернера-Олбрайта, Улльрихи-Бонневи, яичниковый карликовый рост, агенезия половых желез). Синдром впервые описан в 1925 году.

Клинические признаки: наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхней части туловища, шеи у новорожденных; низкий рост; коренастость; широкая бочкообразная грудная клетка с широко расставленными, часто втянутыми сосками и сформированной грудиной; задержка появления вторичных половых признаков и менструаций, наружные половые органы гипопластичны, клитор нормальных, размеров, матка резко гипопластичная, влагалище длинное и узкое; шея короткая, низкая линия роста волос; лицо своеобразное - дети имеют вид стариков; недоразвитие нижней челюсти; аркообразное небо, зубы деформированы; пигментация век, птоз, косоглазие, эпикантус, поперечные складки на шее; аномалии костной системы (деформация позвоночника, остепороз), сердечно-сосудистой, выделительной систем; при кольпоцитологии атрофичный тип мазка, экскреция 17-КС в норме или уменьшена; половой хроматин отсутствует или процент резко снижен; при стертой форме имеется умеренно выраженное половое недоразвитие, первичная или вторичная аменорея; первичное бесплодие; низкий рост; вальгусная девиация локтевых суставов; короткая шея.

2. Чистая дисгенезия гонад (синдром Свайера). Синдром впервые описан в 1955 году.

Клинические признаки: наличие полового инфантилизма, высокого роста, соматических аномалий; женщины высокого роста, часто имеют евнухоидный тип тела; появление вторичных половых признаков не наблюдается; молоч¬ные железы отсутствуют или слабо развиты и пальпируются в виде комоч¬ков под ареолами; наружные и внутренние гениталии женского типа, гипоп-ластичны; оволосение скудное, характер его распределения женский; на месте яичников расположены гонадальные тяжи; у большинства кариотип неизменен, но встречается как мужской (46, ХУ), так и женский (46, XX); все больные являются лицами женского пола, который им присваивается с мо¬мента рождения, до периода полового созревания не подозревают о своем заболевании; у лиц с кариотнпом 46, ХУ может наблюдаться гипертрофия клитора, иногда значительное, матка в виде рудимента; у лиц с кариотипом 46, XX клиническое проявление полового инфантилизма может быть менее выражено, в отдельных случаях могут наблюдаться менструальноподобные выделения.

3. Смешанная, или атипичная, дисгенезия гонад.

Представляет собой переходную форму от типичной дисгенезии гонад к тестикулярмой феминизации и может рассматриваться как вариант истинного гермафродитизма.

При данной форме дисгенезии гонад имеет место различные нарушения в системе половых хромосом, степень нарушения дифференцировки половой железы может быть различной. Полная утрата или инактивация генов У - или Х-хромомосмы, определяющих пол, приводит к формированию гонадальных тяжей, которые часто представлены недифференцированной соединительной тканью. Гонады обычно лишены герминативного эпителия и не способны к росту и созреванию. Иногда в ткани тяжей обнаруживаются элементы яичка или яичника в зависимости от хромосомной конструкции.

Клинические признаки: заболевание обнаруживается сразу после рождения ребенка (неправильное строение наружных половых органов, требующего решения вопроса о половой принадлежности); строение наружных половых органов варьирует от типично женского до мужского, но чаще встречается генитальный тип (гипертрофия клитора, большие половые губы имеют вид мошонки, преддверие влагалища по женскому типу, вход во влагалище глубокий, воронкообразный); в период полового созревания появляются признаки маскулинизации и вирилизации, степень выраженности которых зависит от зрелости дисгенетического яичника; снижение тембра голоса, появление пушкового оволосения на лице; увеличение размеров клитора; половое оволосение выражено недостаточно и имеет женский характер распределения; довольно часто обнаруживается ткань молочной железы, но она развита недостаточно; при исследовании внутренних гениталий обнаруживается гипопластическая матка и трубы, на обычном месте яичников с одной стороны располагается недифференцированный тяж, с противоположной - гонада; экскреция эстрогенов снижена, 17-КС соответствует возрастному уровню; наблюдаются изме¬нения соматического развития, сходные при синдроме Шерешевского-Терне-на, но в отличие от последнего изменения внутренних органов встречаются крайне редко.

Дисгенезия гонад (ДГ) - врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45XY), мозаицизм (Х0/ХХ, X0/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения.

Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и более) отсутствует. При этом может иметь место правильный мужской набор хромосом (XY). При положительном половом хроматине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.

«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выраженным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. Впервые описана в 1955 г. Swyer. Больные имеют женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсутствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов. Кариотип у больных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина. Возможен кариотип 46 XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимущественно за счет ФСГ (в 8-15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4-5 раз). Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нормы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом половых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников - продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенеративными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормонально-активные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (кариотип 45 XY, отрицательный половой хроматин).

Синдром Шерешевского-Тернера (типичная форма ДГ) характеризуется тотальным половым инфантилизмом у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических аномалий развития. Впервые описан Н.А.Шерешевским в 1926 г. Такие больные рождаются с малой массой тела, отеками рук и ног (синдром Ульриха). В последующем рост у них замедлен (до 50-55% возрастной нормы) и достигает не более 150-155 см. Они характеризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низко расположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых. В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского-Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, Х0/ХХХ, Х0/ХХ и др. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10-20 раз выше нормы), ЛГ (в 3-4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17-КС (пики повышение - снижение). Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады. «Смешанная» форма дисгенезии гонад - одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. Выделена в нозологическую форму ДГ Sohval в 1905 г. Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами. Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой - недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза»). Больные со «смешанной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского-Тернера. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты. Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с функциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием женских и мужских половых стероидных гормонов на уровне нижней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.

Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых органов. Основной целью лечения является предотвращение психосексуальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности правильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половой жизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при проведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и современной проявляющейся тенденцией к транссексуализму.

Основные направления при лечении дисгенезии гонад: хирургическая коррекция соматических аномалий развития; мероприятия по коррекции низкого роста; формирование вторичных половых признаков; психотерапевтические воздействия; заместительная гормональная терапия. При проведении лечения должна тщательно соблюдаться деонтология в аспекте правильных взаимоотношений с больными, их родителями и всеми окружающими. Многие вопросы должны обсуждаться и согласовываться только с больными, особенно при достижении ими половозрелого возраста. При синдроме Шерешевского-Тернера, когда диагноз устанавливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по устранению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выполняется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей является стимулирование роста при его задержке, что следует проводить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50-100 мг, тиреокомб по 50-100 мг, трийодтиронин по 20-25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метиландростенолон по 0,1 мг/кг в сутки, нероболил по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применяются курсами по 4-5 месяцев с 2-3-месячными перерывами. Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2-10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и факторы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение проводится до 13-15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуществляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.

Своевременное решение вопроса о сроках гонадэктомии является весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского-Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого вопроса осуществляется совместно с урологами и генетиками.

Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13-15 лет) назначаются эстрогенные препараты курсами по 20-21 дню с 6-7-дневными перерывами, продолжительностью от 6 месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостенению эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 16-17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вторичных половых признаков. Однако половые стероидные гормоны могут назначаться и с 11-12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследования оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на циклическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назначаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.). Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, электроанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.

При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, прегнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствует устранению психопатологических состояний, улучшению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии. В процессе гормональной терапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, цитология и др.). Осложнения при заместительной гормональной терапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместительная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.

Дисгенезия гонад - общее название состояний, обусловленных нарушениями эмбриогенеза, которые приводят к неполноценному формированию гонад с первых этапов внутриутробного развития. В отличие от агенезии при дисгенезии гонады анатомически и гистологически формируются и пол определяется по наличию герминативных элементов - фолликулов яичника или семенных канальцев яичек. Однако размеры гонад значительно отстают от возрастной нормы, а их структура и эндокринные функции неполноценны. Генеративная функция, как правило, отсутствует (больные стерильны), так как фолликулы яичников не достигают зрелости, а в яичках не происходит сперматогенез. Стероидопродуцирующие элементы гонад (клетки Лейдига яичек, тека-ткань яичников) гормонально активны, но количественная их недостаточность создает дефицит продукции половых гормонов, что отражается не только на недостаточности развития вторичных [юловых признаков в пубертатном периоде, но и на формировании наружных гениталий плодов мужского пола в эмбриогенезе (незавершенность маскулинизации). Характерным признаком дисгенезии яичек является недостаточность или отсутствие "антимюллерова фактора", что приводит к нерсистенции кюллеровых каналов и формированию матки, труб и влагалища у субъектов с генетическим гонадным мужским полом. Незавершенность формирования наружных. гениталий создает трудности в определении пола новорожденного. В ряде случаев выявляются дефекты половых хромосом.

7.5.2.3.2.1. Синдром двуполых гонад (истинный гермафродитизм)

Гермафродитизм (синонимы: двуполость, бисексуализм, интерсексуализм) - наличие у индивидуума признаков обоего пола: гонады содержат герминативные элементы как женские, так и мужские, совместно или раздельно, в одной или разных гонадах. Яички, как правило, дисгенетичны, не имеют способных к созреванию мужских половых клеток. Яичниковая часть гонад более сохранна, фолликулы способны к созреванию и овуляции.

Этиология и патогенез . Причины развития у эмбриона гонад обоего пола неизвестны. Хромосомный анализ показывает, что у большинства больных с гонадальной двуполостью встречается женский кариотип 46 XX, но бывает и мужской - 46 XY, реже - мозаицизм. Однако зависимости между хромосомным набором, строением гонад и их функциональными особенностями у больных с двуполостью выявить не удалось.

Возможна особая аномалия полового развития, когда закладка гонады дифференцируется сразу в обоих направлениях - овариальном и тестикулярном, при этом формируются и фолликулы, и семенные канальцы. Интерстициальная ткань также бисексуальная, дифференцируется частично в гландулоциты яичка (клетки Лейдига), частично в тека-клетки с соответствующими особенностями биосинтеза половых стероидов (андрогенов или эстрогенов).

Строение внутренних и наружных гениталий и вторичные половые признаки зависят от функционального преобладания той или иной части гонады в эмбриональном и пубертатном периодах.

Клиническая картина . Истинный гермафродитизм - редкое заболевание. В зарубежной литературе описано 146 истинных гермафродитов, в отечественной - 20. Гораздо чаще встречается ложный гермафродитизм, который включает все формы тестикулярной и экстрагенитальной - надпочечниковой, медикаментозной и другой врожденной патологии полового развития. При этом наружные половые органы имеют различную степень неполной маскулинизации. Вторичные половые признаки - двуполы. Оволосению и архитектонике скелета свойственна маскулинизация, в то же время отмечается развитие молочных желез. В большинстве случаев наблюдаются спонтанные менструации.

Внутренние половые органы содержат женские и мужские элементы только при раздельных разнополых гонадах: в этих случаях на стороне, где расположен яичник, имеются однорогая матка, суженное влагалище, на стороне яичка - придаток, семявыносящий проток, семенные пузырьки. Предстательная железа пальпируется редко.

Половая аутоидентификация нечеткая: большинство больных выражают сомнение в своем поле, однако настойчиво хотят его сохранить. В поведении чаще превалируют женские черты. Выбор женского пола более оправдан ввиду большей активности и жизнеспособности овариальной части гонад. После коррекции пола, даже в случае его смены в зрелом возрасте, у больных резко возрастает сексуальность, большинство из них стремятся вступить в брак.

При выборе пола учитывается функциональное превалирование женской или мужской части гонад. Элементы гонад, противоположных избранному полу, по возможности удаляют и производят пластическую операцию реконструкции наружных половых органов.

7.5.2.3.2.2. Синдром дисгенезии яичек

Этиология неизвестна. Кариотип 46 XY, встречается мозаицизм 46 XY/45 ХО.

Клиническая картина . Наблюдается неполная маскулинизация наружных половых органов. В пубертатном периоде пещеристые тела полового члена, как правило, значительно увеличиваются. Внутренние половые органы женские (рудиментарная матка, маточные трубы, влагалище) - как результат недостаточности "антимюллерова фактора" в дисгенетичных яичках. Гонады - гистологически определяемые яички, располагающиеся, как правило, в брюшной полости; ОНИ значительно меньше возрастной нормы и не соединены с недоразвитым придатком. Генеративные элементы содержат малое количество половых клеток, которые неспособны к созреванию. В постпубертатном периоде развиваются гиперплазия клеток Лейдига и гиалиноз семенных канальцев.

Половая аутоидентификация в большинстве случаев зависит от воспитания. В связи с недоразвитием полового члена, отсутствием яичек и наличием влагалища новорожденному ребенку чаще присваивают женский гражданский пол. Однако в пубертатном периоде в большинстве случаев происходят увеличение полового члена, мутация голоса, оволосение по мужскому типу. У таких "девочек" не развиваются грудные железы и не появляются менструации. Гетеросексуальное (по отношению к зарегистрированному при рождении гражданскому полу) развитие вторичных половых признаков нередко вызывает у больных сомнение в принадлежности к женскому полу; большинство больных тяжело переживают это состояние в пубертатном периоде развития.

При выраженной маскулинизации в некоторых случаях рационально ставить вопрос о смене пола на мужской, что, естественно, требует серьезной психологической подготовки. Выбор мужского пола при достаточной андрогенной активности яичек позволяет больному в большинстве случаев в дальнейшем обходиться без дополни тельной андрогенотерапии. При выборе женского пола больная подвергается кастрации с последующей заместительной эстрогено-терапией, под влиянием которой развиваются женские вторичные половые признаки, влагалище, матка, наступают индуцированные менструации. После хирургической и гормональной коррекции в ту или иную сторону в большинстве случаев наступает хорошая адаптация, формируется нормальное сексуальное влечение; такие пациенты нередко вступают в брак.

7.5.2.3.2.3. Синдром дисгенезии яичников

Этиология и патогенез . При этом синдроме имеется патология эмбрионального развития функции яичников, обусловленная хромосомными или генными нарушениями, влиянием эмбриотоксических факторов. В зависимости от сохранности эстрогенной функции яичников выделяют две формы их дисгенезии.

Дисгенезия нефункционирующих яичников определяется в пубертатном возрасте, когда обращает на себя внимание отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. При рождении ребенка сомнений в женском поле не возникает. Наружные половые органы женские. Телосложение, до пубертатного возраста правильное, иногда имеются проявления синдрома Шерешевского - Тернера. Молочные железы в пубертатном периоде не развиваются, соски обычные, половое оволосение скудное или отсутствует.

Внутренние половые органы женские (маточные трубы, матка, влагалище); без лечения сохраняются допубертатные размеры. Яичники резко уменьшены, гистологически выявляется незначительное количество примордиальных, первичных фолликулов без яйцеклеток или с дегенеративными яйцеклетками. С возрастом увеличивается склерозирование тканей гонад. Проба на половой хроматин положительная, с нормальным или низким содержанием телец Барра (женский половой хроматин). Кариотип - 46 XX, реже - мозаицизм 45 X/46 XX.

Диагностика основана на исследовании гонадотропинов крови (содержание повышено, особенно ФСГ) и состояния гонад (данные пневмопельвиографии, лапароскопии, диагностической лапаротомии).

Диагноз ставится обычно поздно, так как больные обращаются к врачу только в связи с аменореей и бесплодием.

Лечение . Проводят заместительную циклическую терапию эстрогенами или эстрогенами и прогестинами на протяжении всего зрелого возраста по обычной схеме с учетом индивидуальной чувствительности и переносимости. В результате лечения происходит феминизация фенотипа - развитие вторичных женских половых признаков, наружных и внутренних гюловых органов до возрастной нормы; возникают регулярные индуцированные менструации. Больные могут вести половую жизнь, но ввиду отсутствия нормальных яйцеклеток они стерильны. При поздно начатой терапии формируется евнухоидизм, может возникать гипоталамическая дисфункция. При передозировке эстрогенов возможны мастопатия, пролиферативные маточные кровотечения, легко устраняемые гестагенными средствами.

Дисгенезия функционирующих яичников диагностируется в постпубертатном возрасте. Основные признаки: опсоменорея, переходящая в аменорею, недостаточное развитие вторичных половых признаков, явления раннего климакса (вегетативно-сосудистые нарушения, "приливы"), первичное бесплодие. При рождении сомнений в женском поле не возникает.

Наружные половые органы женские, в зрелом возрасте - иногда с инфантильными чертами. Телосложение правильное, в пубертатном периоде приобретает женские формы. Молочные железы развиваются своевременно, иногда недостаточно. Половое оволосение по женскому типу. Внутренние половые органы женские, матка может сохранять пропорции, присущие детскому возрасту, недостаточных размеров. Яичники резко уменьшены, при гистологическом исследовании обнаруживаются резкое снижение числа примордиальных, первичных фолликулов, отсутствие яйцеклеток или их дегенерация, склеротические изменения межуточной ткани. Проба на половой хроматин положительная. Кариотип 46 XX, иногда мозаицизм 46 ХХ/45 ХО, 46 ХХ/47 XXX.

Диагностика, лечение и осложнения аналогичны таковым при дисгенезии нефункционирующих яичников. При недостаточном лечении наблюдаются выраженные явления климактерического ангионевроза, которые при проведении заместительной терапии исчезают. Постепенно возникают регулярные индуцированные менструации.

В единичных случаях (до развития стойкой аменореи) возможна беременность.